2018: en mildt forvirret gennemgang af året inden for neurovidenskab

Tid til at fakkel lærebøgerne

Velkommen alle til den tredje årlige gennemgang af året inden for neurovidenskab fra The Spike. Vi har nået det til slutningen af ​​2018. Hvem så det komme?

Hvilket betyder, at det er tid til at tage status og beundre de store fremskridt, vi har gjort for at forstå hjernen i år. Pfft. Der, gjort det. Nu til den faktiske gennemgang, i år en prøve på tre stykker smukt eller provokerende arbejde, der viser os, at vi forstår mindre, end vi troede.

1 / Neuroner “transmitterer” RNA

Januar startede med et smell: Jason Shepherd og hans team offentliggjorde et papir, der viser, at messenger RNA (mRNA) transmitteres mellem neuroner. Jeg vil sige med det samme, at molekylærbiologi ikke er en af ​​mine styrker. Men så jonglerer ingen af ​​elefanterne, og det prøvede jeg godt, indtil brok. Og konklusionerne i denne artikel er så outlandiske, at hvis du gik glip af det, skal du vide om det ved.

Det hele starter med Arc-genet, og det protein, det koder. Vi ved, at Arc er nødvendig for at lære. Slet Arc-genet i mus, og læring er skruet fast. Arc-genet dukker op i de store fiskeekspeditioner for gener relateret til forstyrrelser i læring og udvikling. Og for en gangs skyld ved vi endda noget om, hvad Arc-proteinet gør - det er involveret i opbygning af synapser, muligvis ved at flytte AMPA-receptorer på plads.

Indtil videre så genetik. Arc-genet aflæses af en streng Arc mRNA, som igen specificerer et Arc-protein, og Arc-proteinet ændrer synapser. En masse mekanisme, men ingen funktion. At mugge med et gen, der påvirker synapser igen påvirker læring, er lidt af ingen hjerne. Vi ved allerede meget om hvornår og hvorfor synapser mellem neuroner bliver svagere eller stærkere; at kende denne gen-til-protein-sti giver os en bedre forståelse af, hvordan synapser bliver stærkere eller svagere, men fortæller os ikke meget mere om hvorfor eller hvornår. Som systemneurovidenskabsmænd kommer vi kun ud af sengen efter noget, der fortæller os om, hvordan neuroner taler med hinanden.

Det viser sig, at neuroner kan tale med hinanden ved hjælp af Arc. Jeg er ude af sengen nu.

Shepherd-laboratoriets papir i januar viste, at Arc-proteinet fremstiller en viruslignende skal, og inde i dette skal er indpakket Arc's eget mRNA - mRNA, der koder for selve proteinet. Denne skal bliver derefter skubbet tilbage i den slags pose - en vesikel - som neuroner bruger til at overføre ting til hinanden ved synapser. Bortset fra at denne type vesikel ikke frigøres ved en synapse, frigøres den simpelthen uanset hvor det sker på neuronens hud.

Det store spørgsmål, som Shepherd-laboratoriet derefter stod overfor, var: hvis denne taske, der indeholder en smule Arc's mRNA, frigives uden for neuronet, bliver den optaget af andre neuroner? Og hvis det bliver taget op, hvad gør det så? De taklede dette på en virkelig elegant måde. Tag en flok neuroner i en skål, der ikke har nogen bue i dem, da den er blevet slået ud. Dump derefter nogle af disse Arc mRNA-fyldte poser i den skål, specielle, der er ændret til at glød. Og se: havner de glødende poser inde i neuronerne? Ja, det gjorde de.

Og behandleren var, da Shepherds team så kiggede inde i disse Arc-mindre neuroner, nu fyldt med glødende poser og fandt enorme mængder af Arc-proteinet. MRNA var blevet optaget og proteiner fremstillet ud fra det.

Afgrænsningerne for dette arbejde er potentielt enorme. For det første har vi dette forbløffende bevis på ikke-kanonisk transmission mellem neuroner. Men vigtigere er, hvad der blev overført: dette er en neuron, der sender en opskrift på, hvordan man konstruerer et protein til en anden neuron. Et protein, der er stærkt involveret i styring af læring. Vi har nu bevis for, at interne instruktioner om at ændre en neurons synapser kan sendes til andre nærliggende neuroner og potentielt også ændre deres. At forstå, hvordan neuroner lærer, blev bare meget kompliceret.

Åh, og det samme sker også i fluer.

2 / Hvem ser urfolkene?

Lad os sige, at jeg var den irriterende slags far, der kastede ud en slik ad gangen i et langsomt kedeligt spil til min egen underholdning. Jeg har en skål med slik og druer, alle sammen blandet, og en 5-årig, der meget gerne vil have en sød, faktisk far. Så spillet går som følger - jeg kigger i skålen og vælger noget ud og viser det for det irriterede barn. Med min venstre hånd tager og viser jeg altid en drue, med min højre hånd en chokolade; Jeg gentager pick-and-show et par gange for at hamre beskeden hjem. Så vælger jeg et emne i hver knytnæve, så de ikke kan se, og beder min 5-årige om at vælge en hånd, der skal åbnes. Hvilke ville de vælge? Højre hånd, ja?

Men hvis jeg så lægger begge hænder i skålen uden at kigge i skålen, hvilken ville de plukke? Hvis min 5-årige forstod, hvordan verden fungerer, så ved de nu, at jeg ikke var i stand til at se, hvad jeg valgte - så de skulle plukke en hånd tilfældigt. Eller råb for mor at få far til at pakke i dette idiotiske spil.

For at vælge en hånd har 5-åringen brug for noget temmelig avanceret viden om, hvad andre ved - en verdensmodel, der inkluderer at udlede, hvad andre selv ved om verden.

Arbejde af Johanna Eckert og kolleger i år viste, at chimpanser har nøjagtigt denne viden - om mennesker.

Hver sjimpanse havde at gøre med to så irriterende mennesker. To spande var i udsigt, begge blandinger af gulerødder og jordnødder; en tung på gulerødderne, en tung på jordnødderne. Skovlerne var gennemsigtige, så chimpansen kunne se, hvilken var gulerodstung og hvilken jordnødetung. Menneskerne valgte bevidst de sjældne muligheder: Human 1 plukkede jordnødder fra den gulerodstunge spand; Human 2 pluk gulerødder fra den jordnøddetunge spand. Hver viste disse pluk til chimpansen.

Efter at have vist dette et par gange, og formodentlig efterhånden som chimpansen blev træt af disse irriterende mennesker og deres kedelige spil, kom testen. I nogle forsøg så menneskene i spanden, mens de plukkede. I andre forsøg kunne de ikke se spanden og plukede sig blindt. Chimpansen kunne se alt dette. På hver prøve blev det tilbudt begge knytnæve og bedt om at vælge en. Hvilket valgte den?

Spændingen her er mellem chimpans viden om, hvad der er i spande, og viden om, hvad menneskerne ved. Chimpansen ved, hvilken spand der er fuld af gulerødder (ugh), og hvilken der er fuld af jordnødder (woohoo!). Men det kan også vide, at Human 1 fortsætter med at plukke jordnødder fra gulerodsspanden, og Human 2 irriterer irriterende gulerødder fra jordnøddespanden. Så hvis den vidste dette, skulle chimpansen vælge næve fra Human 1 og samle dens jordnødde.

Ah, men vent: hvis mennesker 1 og 2 ikke kiggede ind i spanden, så var det helt sikkert mere sandsynligt, at Human 1 nu har en gulerod, og Human 2 nu har en jordnødde, fordi det er, hvad deres spande var fyldt med. I hvilket tilfælde bør chimpansen vælge knytnæven fra Human 2, da de var mere tilbøjelige til at have en jordnødde.

Fantastisk arbejdede chimpanserne alt dette. I forsøg, hvor mennesker kiggede ind i spande, valgte chimpanserne næve fra Human 1 - jordnøddeplukkeren - langt oftere end tilfældet. I forsøg, hvor mennesker ikke kunne se ind i spande og plukket tilfældigt, valgte chimpanserne næve of Human 2 oftere. Chimpansens valg afspejlede ikke kun deres viden om verden, men også hvad de udledte, at mennesker vidste om verden. Og brugte denne viden til at justere sandsynligheden for deres beslutninger.

Ser det i betragtning, en chimpans er en bedre statistiker end dig.

3 / Misplaceret barndom

Du kan huske, da du var en, ladede om stedet med en meget fuld bleie (ble, hvis du insisterer), gled og landede så hårdt på din ryg, at bleen mistede indeslutning og den resulterende pooh-tsunami dækkede bedstemor? Ingen? Det er godt på grund af amnesi hos spædbørn - vi lægger ingen langtidsminder fra vores tidlige barndom.

Spædbarns amnesi virker temmelig selvindlysende: vi kan ikke huske noget om vores tidlige barndom, så der må ikke være nogen hukommelse, der er gemt i vores hjerne. Eller er det? For hvad hvis vi i stedet simpelthen ikke får adgang til erindringerne. Arbejde fra Paul Franklands laboratorium, ledet af Axel Guskjolen, har nu vist os, at der faktisk godt kan være minder om dit barndom, der stadig er der et sted.

Mus kan heller ikke huske ting fra deres tidlige barndom. Franklands laboratorium viste dette ved at teste en muses hukommelse af frygt for et dårligt sted - læg en mus i en speciel kasse, påfør et mildt elektrisk stød, gentag et par gange. Derefter sætter man den næste dag tilbage i den boks, og musen fryser, husker kassen, hvad den betyder, og foregriber et chok.

Gør dette til voksne mus - 60 dage gamle - og hukommelsen varer mere end 90 dage. De fryser lige så meget, hvis de lægges tilbage i kassen efter 90 dage, som de gør efter en dag - selvom de aldrig har set boksen i de mellemliggende 89 dage. De har en klar hukommelse af det dårlige sted, der varer længere, end de havde levet, da de først så det. Temmelig overbevisende langtidshukommelse.

Men gør dette til spædbarnsmus - 14 dage gamle - og al hukommelse om det dårlige sted er væk 15 dage senere. Sæt dem tilbage i kassen efter 30 dage, sig, og overhovedet ikke fryser. Er hukommelsen forsvundet eller skjult?

Vi ved, at hippocampus er stærkt involveret i denne slags stedhukommelser. Så det er en fantastisk kandidat til at finde erindringen om det dårlige sted. Franklands laboratorium indtog den elegante tilgang ved at injicere i hippocampus et gen, der mærker neuroner, når de er aktive. Ideen her var, at neuroner, der lægger hukommelsen under træning på det dårlige sted, vil være mest aktive, så det vil være den stærkest mærkede. Den afgørende del er, at mærkningen får neuronerne til at udtrykke en lysfølsom ionkanal. Så hvis du senere skulle skinne en laser ind i den samme del af hippocampus, vil laseren genaktivere netop de mærkede neuroner. I teorien kan du genaktivere, hvad neuronerne repræsenterer.

Franklands laboratorium gjorde netop dette i deres 14 dage gamle mus: mærkede de aktive neuroner, mens de trente dem til at lære om det dårlige sted. Da de satte dem tilbage i kassen efter 15 dage, frysede de ikke og viste ingen hukommelse som forventet. Men så blev laser i hippocampus tændt: og musene frøs. Ligesom om genaktivering af de mærkede neuroner tændte en mistet hukommelse af det dårlige sted.

Som med alle gode videnskabsfolk, gjorde teamet en masse kontroleksperimenter for at gøre dette overbevisende. De tændte laser uden at mærke neuronerne og ikke fryse. De mærkede neuronerne, men tændte kun laseren andre steder, ligesom deres bur, ikke den specielle kasse: og ingen frysning. Denne kontrol er faktisk meget vigtig. Aktivering af så mange neuroner i hippocampus på samme tid kan forårsage et epilepsilignende fraværsbeslag, hvor musene fryser på plads. Men da frysningen kun var på det dårlige sted, og ikke hvor laser var tændt, er det ret overbevisende bevis for, at frysning på det dårlige sted ikke kun var et beslaglæggelse.

Aktivering af de mærkede neuroner arbejdede stadig efter 30 dage mellem træning og test. Det fungerede efter 60 dage. En spædbarnsmus hukommelse af, hvad der skete på det dårlige sted, kunne tændes efter vilje. Det var der, men de kunne ikke få adgang til det. Hvilket åbner den lidt bekymrende idé om, at spædbarns amnesi ikke er sletning af hukommelse, men skjult af hukommelse.

Plan S

Hvis vi skal diskutere videnskab i 2018, antager jeg, at vi er nødt til at nævne Plan S. En dristig plan for at få offentliggjorte værker fra hele EU frit og øjeblikkeligt tilgængeligt for alle at læse. Og for at få planen lanceret på blot et par år. En værdig idé, men en, der ikke forårsagede ende med at argumentere.

Set i et perspektiv er dette en langvarig handling, uanset om du mener, at videnskab, der betales af skatteydere, skal være tilgængelig for disse skatteydere, eller at de videnskabelige forlags store fortjeneste er uanstændige. Fra et andet perspektiv er dette en drakonisk fastlæggelse af loven med et snævert, forvirret syn på, hvad der udgør åben adgang (ingen fortryk, ingen fri adgang med en kort forsinkelse), og lidt tanke for institutioner, der er afhængige af indtægter fra at udgive tidsskrifter for deres eksistens (såsom lærte samfund). Hvem har ret?

Alle selvfølgelig. Vi har brug for en plan S af en slags; den version, vi fik, blev ikke tænkt godt nok igennem, før den blev annonceret. At prioritere betalt for åben adgang over alle andre risikerer at give mere, ikke mindre, magt til etablerede forlag. Og jeg så underligt lidt diskussion af Storbritanniens lange erfaring med vores egen version af Plan S: Vi har haft mandat til guldåben adgang til offentliggørelse af arbejde finansieret af vores forskningsråd siden 2014, hvor en central fond blev oprettet for at betale for det ( og Wellcome Trust lavede et lignende mandat med deres egne penge). Hvert universitet får hvert år sin andel af denne centrale fond med en simpel mission: betale for hvert papir, der er finansieret af forskningsrådene, der offentliggøres ”åbent for alle”.

Resultat? Uden kapsler for, hvor meget tidsskrifter der vil opkræve for at udgive et åbent papir, koster dette en absolut formue. De midler, som hvert universitet besidder, nedbrydes hurtigt hvert regnskabsår. For at dæmme op for oversvømmelsen sætter nogle universiteter deres egne lokale regler på plads om, hvilke typer papir der vil være berettiget til finansiering (f.eks. Ingen midler til hybridblade), så der er store uoverensstemmelser mellem universiteterne i, hvordan de implementerer denne tilsyneladende enkle politik. Værre er, nogle universiteter løber simpelthen ikke op med finansiering og afviser de mandaterede anmodninger om betaling for papirer. Kort sagt, et dyrt rod.

Jeg ser frem til Plan S-arkitekter, der besvarer det enkle spørgsmål: hvor implementeres, hvor vil folk offentliggøre, når pengene løber tør?

Hej, 2018 var ikke alt sammen dårligt.

Vi havde Peter Dayan og Demis Hassabis valgt som stipendiater i Royal Society til anerkendelse af deres banebrydende arbejde inden for kunstig intelligens og neurovidenskab. DeepLabCut bragte automatiseret sporing af generelle formål til masserne. Vi fik overbevisende beviser for, at de små grupper af mellemhjerne-neuroner, der huser hjernens centrale neuromodulatorer, er hjemsted for ekstraordinær mangfoldighed, i en flurry af papirer inden for hvad der syntes en uges tid for hinanden, på serotonin, på dopamin og på noradrenalin.

Hugo Spiers og kolleger viste os, at forskellen i navigationsevne mellem mænd og kvinder i et land korrelerer temmelig forbløffende med niveauet for kønsmæssig ulighed i dette land: jo mere ulige kønnene behandles, jo større er kløften i evnen til at navigere. I den udstrækning lande med mindre kønsmæssig ulighed - din norge og dine Finlands - ikke viser nogen forskel i navigationsevne mellem mænd og kvinder.

Og det ville være mig til ikke at nævne, at selve Spike havde et spændende år, da det forandrede sig fra enmannsshow til en platform for en rig række stemmer inden for systemets neurovidenskab. Nogle højdepunkter inkluderer

  • Ashley Juavinettts igangværende række rådgivning til valg og få en ph.d. i neurovidenskab (og pas på den kommende bog!)
  • Kelly Clancy's perle om, hvorfor enkle forklaringer i biologi er upålidelige
  • Og hvad der ved et uheld blev et tredelt dybdykke i hjerner som computere: mig om, hvorfor "hjernen som en computer" er en teori, ikke en metafor; Blake Richards om, hvorfor det ikke kun er en teori, men en logisk uundgåelighed, at hjerner er computere; og Corey Maley om, hvorfor analog computing kan være en langt bedre hardware-metafor for hjernen.

Vent, hvad er dette? December bragte os et udgave af naturen med et virkelig mærkeligt neurovidenskabspapir. Et papir om hippocampus rolle i hukommelsen. I modsætning til de fleste underlige papirer var denne en underlig for hvad der ikke var i det. Ingen prangende genetik; ingen tricky optogenetik til at få neuroner til at gøre verdslige ting; ingen DREADD'er til at kontrollere specifikke neuroner med designer kemikalier; ingen neuropixels eller calciumafbildning for at registrere hundreder eller tusinder af neuroner; faktisk ingen enhedsoptagelse. Bare opførsel, kemiske læsioner for årsagssammenhæng og EEG / LFP for at spore søvntilstande. Som noget fra slutningen af ​​80'erne. Som de statistiske analyser var (alvorligt Nature, søjlediagrammer med ensidede fejlbjælker i 2018?).

Men det gjorde en interessant sag for videnskabelig indsigt, og der er det, i naturen. Freak-forekomst eller vendepunkt til værdsættende videnskabelig indsigt over flash? Frem til 2019 for at finde ud af det. Vi ses der!

Ønsker mere? Følg os på The Spike

Twitter: @markdhumphries