En ny vigtig mistanke om depression

Og jagten på dets neurale årsager

Neurale detektiver. Kredit: Pixabay / www_sion_pics

Det hele startede med ketamin. For nogle er det hovedsageligt dyrlæger, det er en hestehæmmende middel. For andre, et partyfrugt. For dem med svær klinisk depression, en potentiel, bogstavelig, livredder. En dosis ketamin kan hurtigt dæmpe symptomerne på depression, hvilket giver øjeblikkelig lettelse for dem, der er lammet af de mørkeste tanker. Og selvom ketamin ikke fungerer for alle, ser det ud til at virke i mange mennesker, der er uberørt af standard antidepressiva.

Ketamin kunne da være vores bedste leder i jagten på depression. For hvis vi søger, hvor ketamin påvirker hjernen, og hvordan det påvirker hjernen, vil vi få vigtige ledetråde til årsagen til depression. Og så til en langvarig effektiv behandling. To undersøgelser, der netop blev offentliggjort i Nature, brugte netop dette trick, og afslørede spektakulært ikke kun tvingende bevis for det lille hjerneområde at målrette mod, men nøjagtigt hvad der går galt i det for at skabe depression - at nogle neuroner bogstaveligt talt er deprimerede.

Jakten på depression er en vanskelig sag for enhver neural detektiv. Din hjerne har 86 milliarder neuroner. Hvor skal man begynde at lede efter mistænkte? Lad os tænke over det et øjeblik. Vi vil et eller andet sted i hjernen, der kan styre, hvordan du føler, at ting går - at ting nogle gange er bedre end forventet og værd at nyde. Og et eller andet sted i hjernen, der har noget med serotonin at gøre, fordi den langvarige behandling af klinisk depression er "SSRI'er", medikamenter, der gør mere serotonin tilgængeligt ved at forhindre, at det opsættes.

Gå ind i den laterale habenula. Ruller af tungen, er det ikke? Men det passer til den mistænkte profil. Det forbindes til både serotonin og dopaminfrigivende neuroner. Når dopaminneuroner brast med aktivitet, er det et signal, vi har lige fået noget bedre end forventet (serotoninneuroner signaliserer muligvis en lignende ting). Og når den laterale habenula frigiver en burst af aktivitet, stopper den dopamin- og serotonin-neuronerne fra at sprænge. Forhindrer dem i at fortælle hjernen - hej, det var uventet.

Nu er dette normalt til det fælles gode. Den laterale habenula sender signalet om, at det, der netop skete, faktisk var forventet. Så du, lille dopaminneuron, og du, dyrebar serotoninneuron, behøver ikke at sprænge - alt er som det skal være. Med dette signal fra habenulaen, ved din hjerne, at verden er forudsigelig, og kan udføre sin forretning; hvis hver lille ting blev signaleret som overraskende, ville du tilbringe hele dagen med at fnise og sparke på ting for at se, hvad de gjorde. Du ville være tre år gammel.

Men når vi ser i hjernen fra deprimerede mus, ser vi, at deres laterale habenula sprænger mere end normalt. Meget mere. "Intet overraskende" signal sendes alt for meget og til det forkerte tidspunkt. Dopamin- og serotonin-neuronerne kan ikke boltre sig og lege. Hjernen er frarøvet nogle nøglesignaler om, at livet er værd at forfølge.

Vi har mistanke om den laterale habenula baseret på denne stærke omstændighedsbevis, at den forbindes til de rigtige ting, og dens signaler går til højen i deprimerede mus. Nu for at få en overbevisning har vi brug for mere end omstændighedsbeviser. Vi har brug for en sandsynlig årsag: stopper ketamin sprængningen og fjerner depression? Og vi har brug for motiv: hvad der får habenulaen til at øge dens sprængning?

De to undersøgelser i Nature fra Hailan Hu og team besvarede begge spørgsmål. Lad os starte, som de gjorde, med en sandsynlig årsag: Hvis vi stikker ketamin i hbenulaen, letter det depression? Ja. Deprimerede rotter kommer sig. I en række forsøg genopretter injektion af ketamin i hbenula en rottes élan: udforske, reagere, nyde smagen af ​​sød sød sucrose.

(Og dette er sandt også i en type deprimeret mus. Ingen tror i et øjeblik, at rotter eller mus oplever række svære og forfærdelige tanker, der ledsager klinisk depression hos mennesker. Så at finde en fælles effekt på ganske forskellige gnaverarter, hver type, der gentager forskellige aspekter af den menneskelige lidelse, er nøglen til at tro, at alt dette arbejde har noget med depression at gøre.)

Rigtigt, så ketamin kan arbejde sin magi inden for habenulaen. Men vi ønsker bevis for, at det har nogen indflydelse på selve habenulaen. For, hvis den overaktive sprængning af hbenula på en eller anden måde forårsager depression, skal ketamin da kløe bristerne? Bemærkelsesværdigt gør det det. Ketamin reducerer antallet af sprængne neuroner helt ned til det samme antal, der findes i sunde hjerner. Vi har nu et stort bevismateriale for en sandsynlig årsag til depression: habenula-neuroner brænder ild, når de ikke skulle, og ved at stoppe dette med ketamin stopper depressionen (i små gnavere).

Endnu bedre, fordi vi ved, hvordan ketamin binder sig til en neuron (til NMDA-receptorer, hvis du kan lide sådanne ting), kunne Hu's team finde ud af, hvilket specifikt hul i neuronens hud blev åbnet for at forårsage sprængningen. Ketamin forhindrede hullet i at åbne. Hvilket betyder, at vi nu har et specifikt mål at bygge antidepressiva til: at forhindre, at dette hul, denne kanal, åbner for meget.

Ah, men vi kan gøre det endnu bedre. Hu og team gik derefter efter motivet og spurgte, hvorfor habenula-neuronerne sprang for meget i første omgang. Hvorfor er denne kanal åben, når den ikke skal være?

Den første ledetråd var i en underlig egenskab af neuronerne, der brast i habenulaen. Når de overhovedet ikke gjorde noget, var disse neuroner mere deprimerede end de andre. Neuroner i hvile har en karakteristisk, lille spænding, en spænding skabt af forskellen mellem hvor mange ioner der er i dem og hvor mange der er uden for dem. Habenulas sprængne neuroner havde en lavere spænding, når de hviler end de andre. Og denne lavere spænding betyder, at den kanal, der får burst, er grundet, klar til at åbne; når spændingen er højere, slukkes kanalen. Gæt hvad? I deprimerede rotter er der mere deprimerede neuroner i habenluaen. Ergo, der er for mange neuroner, der er klar til at sprænge uden provokation, på det forkerte tidspunkt og på det forkerte sted. Næsten der, har vi næsten motivet. Hvad fik der da til at være for mange deprimerede neuroner? Uanset hvad der styrer forskellen mellem ioner i og uden for en neuron. Og det viste sig at være de andre celler i hjernen, dem, der ikke er neuroner. Det usungede personale under trapperne, der rydder op i rodet, fikser det ødelagte service og holder mad og drikke flydende. Glia.

Hu's hold fandt ud af, at indpakket omkring hver habenula-neuron er en speciel glia-celle. Det glia celle job er at rydde kalium væk fra omkring neuronet. (Kalium er en af ​​de vigtigste ioner, der får neuroner til at fungere ordentligt - spis bananer, mennesker.) Hos deprimerede mus var den glia-celle for god til sit job. Det opsamlede meget mere kalium end det burde (hvis du er interesseret i disse ting, overudtrykte det KIR4.1-kanalen. Glad nu?). Og hvad betyder mindre kalium uden for neuronet? Jepp: neuronet har en lavere spænding i hvile. Motivet er klart: en overdrevent entusiastisk glia-celle fejer langt mere kalium end den burde, hvilket gør dens neuron-nabo deprimeret, så deprimeret, at den sprænger, når den ikke skulle; og denne sprængning er, som det ser ud, en årsag til det, vi kalder depression.

Hvorfor er denne viden endnu bedre? Ah, for nu kan vi søge efter medicin for at målrette den specifikke mekanisme, der går galt, i de specifikke typer gliaceller, lægemidler, der sigter mod at rebalansere kalium omkring disse neuroner. Faktisk brugte Hu og team genetiske tricks til at fylde eller blokere glia-cellens mekanisme i deres mus og voila! Bursting vendte tilbage til det normale, og musene fik deres elan. Og at have et sådant specifikt lægemiddelmål er fantastisk, da jo mere præcist værktøjet til jobbet er, desto lettere er det at undgå ubehagelige bivirkninger.

Caveat tømmer. Lad os liste alle de ting, der kommer i vejen for at dette er den bedste ting siden Pop Tarts. Til at begynde med er dette rotter og mus. Det er notorisk vanskeligt at oversætte fund i gnavere til noget, der fungerer i mennesker. Meget få lægemidler, der fungerer i gnavere, bliver succesrige stoffer hos mennesker. De uendelige fiaskoer i kliniske forsøg med Alzheimers er nok bevis på det. En anden blip er, at der tilsyneladende er en helt anden historie at afspille, om hvordan disse glia går forkert i første omgang - og hvordan de veldokumenterede roller stress, livsbegivenheder og disponerende gener alle bidrager. Desuden fungerer ketamin ikke hos alle mennesker; så dette kan ikke være årsagen til depression

Men det synes usandsynligt, at der er én enkelt årsag. Og det faktum, at ketamin fungerer, er håbefuldt. Hu og teamet har fundet vidunderligt specifikke mål at teste. Hvis dette ikke viser sig at være en væsentlig del af løsningen på klinisk depression, giver det mange ideer om, hvad der kan være løsningen.

Meget lidt af dette arbejde ville have været muligt uden grundlæggende videnskab, uden videnskab, der ikke er drevet af øjeblikkelige mål for studiet af sygdom. Tag for eksempel antydningerne til, at den laterale habenula kan være vigtig. Disse kommer fra folk, der studerer, hvordan hjernen lærer. Der er en veludviklet teori for, hvordan fyring af dopaminneuroner styrer læring. Denne teori fik store anstrengelser for at forstå: ja, hvad styrer affyringen af ​​dopaminneuroner? Og her blev det afdekket den laterale habenula, en uklar del af hjernen fra den sene, langvarige, elskede, nu steget til prominens. Og et par flere eksempler på bidrag fra grundlæggende videnskab til et godt mål: testene af rotternes adfærd for at finde ud af, hvor deprimerede de var; eller hvordan man registrerer sprængningen i neuroner; eller hvordan man tester den kanal, der forårsager sprængningen. Alle disse og mere kommer fra mennesker, der er drevet af nysgerrighed, ikke af at blive bedt om at arbejde med en bestemt sygdom.

For vi kan aldrig vide, hvad der vil være nøglen til at låse mysteriet om en hjerneforstyrrelse op. Men som Hu og team dramatisk demonstrerede, når vi får en snusk af en ledetråd, kan vi få fat i al vores akkumulerede videnskabelige know-how, tricks og værktøjer og bruge dem til at gøre en lille ledetråd til en spredende sag til retsforfølgningen. Spillet er på fod.

Ønsker mere? Følg os på The Spike

Twitter: @markdhumphries